Девочка, которую впоследствии наградили неофициальными титулами «Испанская Мадонна» и «Испанская колдунья», родилась в простой семье продавца и парикмахерши. С детства Пенелопа была очень восприимчива и любила изображать свои версии рекламных роликов перед семьей, обожала песни и танцы. Родители отдали девочку в испанскую национальную консерваторию, где она обучалась классическому балету, а затем отправилась в Нью-Йорк, где обучалась в школе Кристины Рота. Достигнув значительных успехов в танцах, юная Пе (как ее ласково называют в семье) задумалась о медийной карьере. В силу возраста ей не удалось попасть в киноиндустрию, но она стала сниматься в музыкальных клипах и даже вела телешоу. Первой ролью в кино стал эпизод в эротическом сериале, ради которого Крус пришлось полностью обнажиться. Эта незначительная работа оказалась пропуском на большой экран, ведь следующей картиной стал фильм «Jamon, jamon», ставший одним из важнейших в карьере Пенелопы. За несколько лет Крус стала главной актрисой Испании и отправилась покорять Голливуд. К 2001 году она достигла уже мировой славы, но не оставила любимую профессию, продолжая работать по сей день. В диапазон ее фильмов входят как арт-хаусные проекты, так и топовые блокбастеры.
В жизни артстки было много романов. Нередко они возникали на съемочной площадке. Так сложились ее отношения и с Мэттом Деймоном, и с Николасом Кейджем, и с Томом Крузом, причем все они бросали своих тогдашних пассий ради темпераментной испанки. Но в итоге настоящую семью Пенелопе удалось создать лишь в 2010 году, когда она вышла замуж за своего давнего знакомого и соотечественника Хавьера Бардема. В 2011 и 2013 годах у них родились дети: сын Леонардо и дочь Луна. Примечательно, что их знакомство произошло на съемках одного из первых фильмов Крус — «Jamon, jamon».
Отдельно стоит отметить, что долгие годы актриса занимается общественной деятельностью, направленной на помощь различным слоям населения Земли. Она вкладывала значительные материальные средства в фонды, помогающие жителям Калькутты, участвовала в кампаниях по поддержке больных лейкемией и СПИДом и в других подобных проектах.